Oshtoran Syndrom: Unterschied zwischen den Versionen

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Das '''Oshtoran Syndrom''' (auch: ''PANS-H63D-Multisystemic-Instability Syndrome'' und ''[[H63D-Syndrom|H63D-Syndrom Typ-3]]'')<ref>Honda, Riku. (2023). Oshtoran Syndrome, PANS-H63D-Multisystemic Instability Syndrome, and H63D-Syndrome Type-3)</ref><ref>Clarification and Unification of Nomenclature. In Zenodo openAire: Vol. Sep 2023 ePub https://doi.org/10.5281/zenodo.8325611</ref><ref> Zafarian, Madjid. (2023). Congratulations for having discovered Oshtoran Syndrome a second time. In OpenAire: Vol. ePub (Number Sep 2023). Zenodo. https://doi.org/10.5281/zenodo.8320541</ref>, ist eine sehr seltene systemische Erkrankung, die sich im Rahmen eines Kaskadeneffekts beginnend bei [[Pediatric Acute-onset Neuropsychiatric Syndrome|PANS]], über das [[H63D-Syndrom|H63D-Syndrom]], einer sekundären Mitochondriopathie bis hin zu einer autonomen Dysfunktion von Nervensystem, Organfunktionen und Immunsystem entwickeln kann. Das Syndrom vereint die sich teils überlappenden Symptome der auslösenden Erkrankungen, seine Symptomatik ist jedoch breiter als eine Addition seiner Teile. Unbehandelt ist das Oshtoran Syndrom eine potentiell lebensgefährliche Erkrankung.<ref>Adams, J; Nathan, S; Feldman, J; (2023). [https://zenodo.org/record/8299513 Management and multi-disciplinary approach in complex cases of PANS-H63D-Multisystemic Instability Syndrome.] In Zenodo OpenAire: Vol. 2023</ref> Sein ICD-11 Code ist 8E4A.0.
Das '''Oshtoran Syndrom''' (auch: ''PANS-H63D-Multisystemic-Instability Syndrome'' und ''[[H63D-Syndrom|H63D-Syndrom Typ-3]]'')<ref>Honda, Riku. (2023). Oshtoran Syndrome, PANS-H63D-Multisystemic Instability Syndrome, and H63D-Syndrome Type-3)</ref><ref>Clarification and Unification of Nomenclature. In Zenodo openAire: Vol. Sep 2023 ePub https://doi.org/10.5281/zenodo.8325611</ref><ref> Zafarian, Madjid. (2023). Congratulations for having discovered Oshtoran Syndrome a second time. In OpenAire: Vol. ePub (Number Sep 2023). Zenodo. https://doi.org/10.5281/zenodo.8320541</ref>, ist eine sehr seltene systemische Erkrankung, die sich im Rahmen eines Kaskadeneffekts beginnend bei [[Pediatric Acute-onset Neuropsychiatric Syndrome|PANS]], über das [[H63D-Syndrom|H63D-Syndrom]], einer sekundären Mitochondriopathie bis hin zu einer autonomen Dysfunktion von Nervensystem, Organfunktionen und Immunsystem entwickeln kann. Das Syndrom vereint die sich teils überlappenden Symptome der auslösenden Erkrankungen, seine Symptomatik ist jedoch breiter als eine Addition seiner Teile. Unbehandelt ist das Oshtoran Syndrom eine potentiell lebensgefährliche Erkrankung.<ref>Adams, J; Nathan, S; Feldman, J; (2023). [https://zenodo.org/record/8299513 Management and multi-disciplinary approach in complex cases of PANS-H63D-Multisystemic Instability Syndrome.] In Zenodo OpenAire: Vol. 2023</ref> Sein ICD-11 Code ist 8E4A.0.
[[Datei: Oshtoran-Syndrom.png |200px|thumb|right|Pathogenese-Baum (Englisch)<ref>International H63D Mutation Syndrome Research Consortium. (2023). Oshtoran Syndrome Brief Reference Guide. Zenodo Openaire, Sep 23((ePub)). https://doi.org/10.5281/zenodo.8376895</ref>]]
[[Datei: Oshtoran-Syndrom.png |200px|thumb|right|Pathogenese-Baum (Englisch)<ref>International H63D Mutation Syndrome Research Consortium. (2023). Oshtoran Syndrome Brief Reference Guide. Zenodo Openaire, Sep 23((ePub)). https://doi.org/10.5281/zenodo.8376895</ref>]]
== Historie ==
Das Oshtoran-Syndrom wurde im Jahr 2016 erstmal von zwei Ärzten im Nahen Osten beschrieben, jedoch aufgrund von Mängeln in der Publikationsweise zunächst in Zweifel gezogen. In der Zwischenzeit (2023) wurde es jedoch von zwei weiteren, unterschiedlichen Forscherteams bestätigt und aus medizinischen wie politische Gründen zur weiteren Erforschung dem renommierten International H63D Mutation Syndrom Consortium” zur weiteren Ergründung übergeben.<ref>[https://www.openpr.de/news/1251822/Das-Oshtoran-Syndrom-wurde-als-H63D-Syndrom-Typ-3-anerkannt.html Pressemeldung: Das Oshtoran-Syndrom wurde als H63D-Syndrom offiziell anerkannt. Abgerufen am 4. Oktober 2023]</ref> Seit 2023 existiert eine vorläufige Guideline zur supportiven Behandlung.<ref>International H63D Mutation Syndrome Research Consortium. (2023). Oshtoran Syndrome Brief Reference Guide. Zenodo Openaire, Sep 23(ePub). https://doi.org/10.5281/zenodo.8395009 Guideline Oshtoran-Syndrom, abgerufen am 4. Oktober 2023</ref> Das US-amerikanische Medienhaus Marvel Entertainment, hat das Oshtoran-Syndrom im Jahr 2017 zu einem Narrativ seiner “Spider-Man” Sage gemacht und damit damals vorübergehend erhebliche Verwirrung hinsichtlich der Realität des Syndroms ausgelöst. Das Oshtoran-Syndrom ist damit heute unter männlichen jugendlichen Medienkonsumenten bekannter als im klinisch-medidinischen Betrieb.<ref>Davis, Benjamin, Levi, Daniel M., Gupta, Rahul, Zahedi, Hamed, Shirazi, Mohammad, & Smith, Samantha N. (2022). Oshtoran Syndrome meets Spider-Man: How a group of Iranian amateur researchers inadvertently influenced pop culture. https://doi.org/10.5281/zenodo.7109840</ref>


== Pathomechanismus ==
== Pathomechanismus ==
Das Oshtoran Syndrom stellt den Endpunkt eines Kaskaden- bzw. Dominoeffektes dar, bei dem ein chronisch-progredientes PANS im Erwachsenenalter bei homozygoter H63D-Mutation des HFE-Gens das pathogene Potential dieser Mutation<ref>[https://irondisorders.org/wp-content/uploads/2019/12/Genetic-H63D-2020.pdf The Iron Disorder Institute: H63D: The Other Mutation. IDI nanograms: April 2010]</ref> aktiviert (H63D-Syndrom). PANS und das H63D-Syndrom verstärken sich negativ synergetisch und lösen eine sekundäre in nahezu allen fortgeschrittenen Fällen eine Mitochondriopathie aus<ref>Brown GK, Brown RM, Scholem RD, Kirby DM, Dahl HH. The clinical and biochemical spectrum of human pyruvate dehydrogenase complex deficiency. Ann N Y Acad Sci. 1989;573:360-8. doi: 10.1111/ j.1749-6632.1989.tb15011.x. PMID: 2517465</ref><ref>Agustin Castiella et al. H63/H63D genotype and the H63D allele are associated in patients with hyperferritinemia to the development of metabolic syndrome. In: European Journal of Internal Medicine (2019, Vol. 72), doi.org/10.1016/j.ejim.2019.11.02</ref> aus. In der Folge kommt es zu fluktuierenden Dysautonomien von autonomem Nervensystem (ANS), Zentralnervensystem (ZNS), Endokrinium, unspezifischen Immunsystem und einer krankhaften Verstärkung des Sympathikustonus (Hypersympathikotonie). Aufgrund der mehrschichtigen Einzelpathologien, die zum Gesamtbild beitragen, der Instabilität und oft unvorhersehbaren, spontanen auftretenden Dysregulation von Organfunktionen über die Innervation aus dem ANS, ZNS sowie der Hypersympathikotonie ist das Oshtoran Syndrom deutlich kritischer für Wohlergehen und Sicherheit des Patienten einzustufen als seine Teilaspekte bzw. deren bloße Addition.
Das Oshtoran Syndrom stellt den Endpunkt eines Kaskaden- bzw. Dominoeffektes dar, bei dem ein chronisch-progredientes PANS im Erwachsenenalter bei homozygoter H63D-Mutation des HFE-Gens das pathogene Potential dieser Mutation<ref>[https://irondisorders.org/wp-content/uploads/2019/12/Genetic-H63D-2020.pdf The Iron Disorder Institute: H63D: The Other Mutation. IDI nanograms: April 2010]</ref> aktiviert (H63D-Syndrom). PANS und das H63D-Syndrom verstärken sich negativ synergetisch und lösen eine sekundäre in nahezu allen fortgeschrittenen Fällen eine Mitochondriopathie aus.<ref>Brown GK, Brown RM, Scholem RD, Kirby DM, Dahl HH. The clinical and biochemical spectrum of human pyruvate dehydrogenase complex deficiency. Ann N Y Acad Sci. 1989;573:360-8. doi: 10.1111/ j.1749-6632.1989.tb15011.x. PMID: 2517465</ref><ref>Agustin Castiella et al. H63/H63D genotype and the H63D allele are associated in patients with hyperferritinemia to the development of metabolic syndrome. In: European Journal of Internal Medicine (2019, Vol. 72), doi.org/10.1016/j.ejim.2019.11.02</ref> In der Folge kommt es zu fluktuierenden Dysautonomien von autonomem Nervensystem (ANS), Zentralnervensystem (ZNS), Endokrinium, unspezifischen Immunsystem und einer krankhaften Verstärkung des Sympathikustonus (Hypersympathikotonie). Aufgrund der mehrschichtigen Einzelpathologien, die zum Gesamtbild beitragen, der Instabilität und oft unvorhersehbaren, spontanen auftretenden Dysregulation von Organfunktionen über die Innervation aus dem ANS, ZNS sowie der Hypersympathikotonie ist das Oshtoran Syndrom deutlich kritischer für Wohlergehen und Sicherheit des Patienten einzustufen als seine Teilaspekte bzw. deren bloße Addition.
 
[[Datei:Diagnosepfad Oshtoran Syndrom Englisch.jpeg |200px|thumb|right|Vereinfacht dargestellter Diagnosepfad bei Verdacht auf Oshtoran Syndrom (Englisch).]]


== Diagnostik ==
== Diagnostik ==
Die Diagnostik umfasst jene von [[PANS]], die humangenetisch Sicherung des H63D-Syndrom (homozygote Mutation des HFE-Gens H63D bei anhaltenden anormalen Werten des Transferrinsättigungsgrades im Standardlabor) sowie den funktionellen Nachweis einer Störung Mitochondrien und/oder eine Verschiebung des Glukosestoffwechsel in den anaeroben Bereich vom Zitratzyklus zur anaeroben Glykolyse<ref>Colli ML, Gross JL, Canani LH. Mutation H63D in the HFE gene confers risk for the development of type 2 diabetes mellitus but not for chronic complications. J Diabetes Complications. 2011 Jan-Feb;25(1):25-30. doi: 10.1016/j.jdiacomp.2009.12.002. Epub 2010 Jan 25. PMID: 20097100</ref> mit pathologisch erhöhten postprandialen Laktatwerten im Blut.<ref> Hoffmann GF. Metabolische Erkrankungen. Pädiatrie. 2019:41–73. German. doi: 10.1007/978-3-662-57295-5_3. PMCID: PMC7498399</ref>
Der Diagnoseweg von Patienten mit Oshtoran Syndrom ist meist ein langer, Fehldiagnosen (falsch-negativ) sind eher die Regel als die Ausnahme. Meta-Syndrome entwickeln sich kaskadenartig-progredient bei prädisponierten Menschen. Metaphorisch stelle man sich dich wie Dominosteine vor die “zufällig” in einer einen Durchlauf ermöglichenden Ordnung aufgestellt wurden, wobei im Rahmen dieser Metapher das “Zufällige” bestimmte Gene sind. Interdisziplinäres medizinisches Arbeiten ist dabei von besonderer Bedeutung, da das Syndrom viele Fachgebiete der Medizin umfasst; ein anhaltender Trend, welcher sich auf die Diagnostik komplexer und/oder seltener Erkrankungen nachteilig auswirkt.
 
=== Suche nach einem Trigger ===
Das Oshtoran Syndrom beginnt stets mit einem auslösenden Ereignis (Trigger), der zwar mutierte aber klinisch noch nicht auffällig gewordene Gene des Eisenstoffwechsels zur klinischen Relevanz hin aktivieren. Meist sind die Trigger postinflammatorischer Natur, wie etwa [[Pediatric Acute-onset Neuropsychiatric Syndrome|PANS]]. Dies Herauszufinden ist rückwirkend meist nur mit einer äußerst detaillierten Anamneseerhebung zu bewältigen. Bei einigen erwachsenen Patienten liegt PANS in chronischer Form weiter vor, was die Diagnostik deutlich vereinfacht, den Krankheitsverlauf aber verkompliziert.
 
=== Humangenetische Untersuchung===
Hat man ein Trigger-Ereignis indentifizieren können, wird eine humangenetisch Untersuchung auf eine homozygote Mutation des HFE-Gens H63D bei anormalen Werten des Transferrinsättigungsgrades im Standardlabor angestrebt. Liegen Trigger sowie eine homozygote Mutation von HFE H63D vor und finden sich immer wieder deutlich erhöhte Transferrinsättigungswerte bei normal niedrigem Ferritin, ist das Vorliegen eines [[H63D-Syndrom|H63D-Syndroms Typ-3 (Oshtoran)]] im Wesentlichen gesichert.
 
=== Mitochondriopathien ===
In der Folge entwickeln sich bei am Oshtoran Syndrom Erkrankten Mitochondriopathien. Besonders ein funktionellen Nachweis einer Störung der Mitochondrienaktivität und/oder eine Verschiebung des Glukosestoffwechsel in den anaeroben Bereich vom Zitratzyklus zur anaeroben Glykolyse<ref>Colli ML, Gross JL, Canani LH. Mutation H63D in the HFE gene confers risk for the development of type 2 diabetes mellitus but not for chronic complications. J Diabetes Complications. 2011 Jan-Feb;25(1):25-30. doi: 10.1016/j.jdiacomp.2009.12.002. Epub 2010 Jan 25. PMID: 20097100</ref> mit pathologisch erhöhten postprandialen Laktatwerten im Blut ist hier wegweisend. Klinisch gilt es, einen etwaig maskierten ATP-Mangel im Blick zu behalten.<ref> Hoffmann GF. Metabolische Erkrankungen. Pädiatrie. 2019:41–73. German. doi: 10.1007/978-3-662-57295-5_3. PMCID: PMC7498399</ref>
 
=== Dysautonome Störungen ===
Im vierten und kritischsten Stadium des Oshtoran Syndroms kommen zu den Organschäden durch NTBI-Eisen und adulten PANS-Progressionen noch Fehlfunktionen der Selbstregulation des Körpers. Das Nervensystem, im weitesten Sinne des Wortes, sendet über die Innervation bis in die Organe, Drüsen, etc. falsche Signale. Ein gut beschriebenes Beispiel ist ein Pseudo-Diabetes, der alleine auf fehlerhafter Signalgebung beruhte, angetrieben von einem nicht mehr regelrecht koordinierten Nervensystem.<ref>LCG Research. (2023). Pseudo-diabetes due to Oshtoran Syndrome. In Zenodo: Bde. 10/23 (2nd Ed.). Zenodo. https://doi.org/10.5281/zenodo.10011947</ref><ref>Colombo, J., Arora, R., DePace, N. L., Vinik, A. I. (2014). Clinical Autonomic Dysfunction: Measurement, Indications, Therapies, and Outcomes. Springer International Publishing</ref>


== Symptome ==
== Symptome ==
*Für adultes [[PANS]] typische Störungen<ref>Prus K, Weidner K, Alquist C. Therapeutic plasma exchange in adolescent and adult patients with autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections. J Clin Apher. 2022 Dec;37(6):597-599. doi: 10.1002/jca.22023. Epub 2022 Oct 17. PMID:36251457; PMCID: PMC10092170</ref>
*Für adultes [[PANS]] typische Störungen.<ref>Prus K, Weidner K, Alquist C. Therapeutic plasma exchange in adolescent and adult patients with autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections. J Clin Apher. 2022 Dec;37(6):597-599. doi: 10.1002/jca.22023. Epub 2022 Oct 17. PMID:36251457; PMCID: PMC10092170</ref>
*Für das [[H63D-Syndrom]] bekannte Symptome
*Für das [[H63D-Syndrom]] bekannte Symptome.
*Volatile Instabilität von Organfunktionen aufgrund einer gestörten Homöostase von ANS und ZNS<ref>Kaufman HW, Strom CM. From peapods to laboratory medicine: molecular diagnostics of inheritable diseases. MLO Med Lab Obs. 2003 Jul;35(7):30-2, 36, 38 passim. PMID: 12889228</ref>
*Volatile Instabilität der Homöostase (''aus dem Altgriechischen: ὁμοιοστάσις homoiostasis, deutsch ‘dynamisches Gleichgewicht’'') des allgemeinen und des zentralen Nervensystems (ANS und ZNS) sowie sich daraus ergebende Fehlfunktionen von Stoffwechsel, Organen, Hormonsystem etc.<ref>Kaufman HW, Strom CM. From peapods to laboratory medicine: molecular diagnostics of inheritable diseases. MLO Med Lab Obs. 2003 Jul;35(7):30-2, 36, 38 passim. PMID: 12889228</ref>
*Hypersympathikotonie mit teil höchstgradigen Entgleisungen.
*Chronische Hypersympathikotonie. Dies ist ein Alarmzustand des Organismus, ohne das eine reale Gefahr besteht. Unwillkürlich werden alle Systeme zur Aktivierung des Gefahrenmodus des menschlichen Organismus mit Auswirkungen bis in die Organe und das Immunsystem über die so genannte ‘Innervation’ aktiviert, im äußersten fall bis hin zu teils höchstgradigen spontanen Entgleisungen (English: ''tipping point effect'', potentiell lebensbedrohlich).
*Dysregulation des innaten Immunsystems (wie bspw. Alphablocker<ref>Kirpatovskii VI, Mudraya IS, Revenko SV, Bablumyan AY, Adamyan NK, Ivanov VP. Effect of Doxazosin on Autonomic Nervous Control and Urodynamics of Rat Urinary Bladder during Modeled Infravesical Obstruction. Bull Exp Biol Med. 2016 Sep;161(5):657-661. doi: 10.1007/s10517-016-3479-y. Epub 2016 Oct 5. PMID: 27709382</ref><ref>Back SE, Flanagan JC, Jones JL, Augur I, Peterson AL, Young-McCaughan S, Shirley DW, Henschel A, Joseph JE, Litz BT, Hancock AK, Roache JD, Mintz J, Wachen JS, Keane TM, Brady KT; Consortium to Alleviate PTSD. Doxazosin for the treatment of co-occurring PTSD and alcohol use disorder: Design and methodology of a randomized controlled trial in military veterans. Contemp Clin Trials. 2018 Oct;73:8-15. doi: 10.1016/j.cct.2018.08.009. Epub 2018 Aug 24. PMID: 30145268; PMCID: PMC6291829.</ref> und andere, auf den Patienten individuell angepasste Pharmaka im Off-Label-Use (andere Wirkung einer Arznei als jenen, für das es vermarktet wird). Vor allem solche, die eine Senkung der Adrenalinsynthese in der renalen Medulla bewirken können (s. Abschnitt Therapie).
*Dysregulation des innaten Immunsystems mit spontanen Überreaktionen<ref>Shirazi, A., Honda, R., Rocha Fabio, Ivanova, O., Schneider, M., Bartels, A., Kaufmann, M., Müller, P., Makri, S., Dimitrikov, B., & Diamandis, C. (2023). Oshtoran Syndrome (H63D Syndrome Type-3). Zenodo Openaire, September 2023(ePub). https://doi.org/10.5281/zenodo.8357498</ref>


== Therapie ==
== Therapie ==
Es kommt in der Regel eine Polymedikation (zahlreiche Arzneimittel auf einmal) zum Einsatz, die für den individuellen Patienten von einem pharmakologisch spezialisierten Arzt anhand des jeweiligen Krankheitsbildes speziell zusammengestellt wird.
Es kommt in der Regel eine Polymedikation (zahlreiche Arzneimittel auf einmal) zum Einsatz, die für den individuellen Patienten von einem pharmakologisch spezialisierten Arzt anhand des jeweiligen Krankheitsbildes speziell zusammengestellt wird.<ref>Asgari, A and Diamandis, C. (2023). Composite-drugs for the treatment of H63D Syndrome Type-3 (Oshtoran Syndrome). In Zenodo ePub: Bde. 10/23. Zenodo. https://doi.org/10.5281/zenodo.10020008</ref>
*PANS-Behandlung gemäß Leitlinien (Stand 2023 gelten in Ermangelung [[Deutschland|deutscher]] Guidelines jene aus den [[Vereinigte Staaten|USA]])
*PANS-Behandlung gemäß Leitlinien (Stand 2023 gelten in Ermangelung [[Deutschland|deutscher]] Guidelines jene aus den [[Vereinigte Staaten|USA]])
*Symptomatische Behandlung des [[H63D-Syndrom]]s inklusive Entzündungshemmung zum Schutz parenchymreicher Organe des Gehirns sowie der Kalium- und Kaliumkanäle (in der Kardiologie und Neurologie von besonderer Bedeutung)<ref> Back SE, Flanagan JC, Jones JL, Augur I, Peterson AL, Young-McCaughan S, Shirley DW, Henschel A, Joseph JE, Litz BT, Hancock AK, Roache JD, Mintz J, Wachen JS, Keane TM, Brady KT; Consortium to Alleviate PTSD. Doxazosin for the treatment of co-occurring PTSD and alcohol use disorder: Design and methodology of a randomized controlled trial in military veterans. Contemp Clin Trials. 2018 Oct;73:8-15. doi: 10.1016/j.cct.2018.08.009. Epub 2018 Aug 24. PMID: 30145268; PMCID: PMC6291829.</ref>
*Symptomatische Behandlung des [[H63D-Syndrom]]s inklusive Entzündungshemmung zum Schutz parenchymreicher Organe des Gehirns sowie der Kalium- und Kaliumkanäle (in der Kardiologie und Neurologie von besonderer Bedeutung)<ref>Back SE, Flanagan JC, Jones JL, Augur I, Peterson AL, Young-McCaughan S, Shirley DW, Henschel A, Joseph JE, Litz BT, Hancock AK, Roache JD, Mintz J, Wachen JS, Keane TM, Brady KT; Consortium to Alleviate PTSD. Doxazosin for the treatment of co-occurring PTSD and alcohol use disorder: Design and methodology of a randomized controlled trial in military veterans. Contemp Clin Trials. 2018 Oct;73:8-15. doi: 10.1016/j.cct.2018.08.009. Epub 2018 Aug 24. PMID: 30145268; PMCID: PMC6291829.</ref> (wie bspw. Alphablocker<ref>Kirpatovskii VI, Mudraya IS, Revenko SV, Bablumyan AY, Adamyan NK, Ivanov VP. Effect of Doxazosin on Autonomic Nervous Control and Urodynamics of Rat Urinary Bladder during Modeled Infravesical Obstruction. Bull Exp Biol Med. 2016 Sep;161(5):657-661. doi: 10.1007/s10517-016-3479-y. Epub 2016 Oct 5. PMID: 27709382</ref><ref>Back SE, Flanagan JC, Jones JL, Augur I, Peterson AL, Young-McCaughan S, Shirley DW, Henschel A, Joseph JE, Litz BT, Hancock AK, Roache JD, Mintz J, Wachen JS, Keane TM, Brady KT; Consortium to Alleviate PTSD. Doxazosin for the treatment of co-occurring PTSD and alcohol use disorder: Design and methodology of a randomized controlled trial in military veterans. Contemp Clin Trials. 2018 Oct;73:8-15. doi: 10.1016/j.cct.2018.08.009. Epub 2018 Aug 24. PMID: 30145268; PMCID: PMC6291829.</ref>
*Dämpfung der Hyperreagibilität des innaten Immunsystems (bspw. durch breit wirksame Kortikosteroide)
*Dämpfung der Hyperreagibilität des innaten Immunsystems (bspw. durch breit wirksame Kortikosteroide)
*Drosselung der Adrenalinsynthese<ref>Breier A, Davis O, Buchanan R, Listwak SJ, Holmes C, Pickar D, Goldstein DS. Effects of alprazolam on pituitary-adrenal and catecholaminergic responses to metabolic stress in humans. Biol Psychiatry. 1992 Nov 15;32(10):880-90. doi: 10.1016/0006-3223(92)90177-2. PMID: 1334713</ref><ref>Back SE, Flanagan JC, Jones JL, Augur I, Peterson AL, Young-McCaughan S, Shirley DW, Henschel A, Joseph JE, Litz BT, Hancock AK, Roache JD, Mintz J, Wachen JS, Keane TM, Brady KT; Consortium to Alleviate PTSD. Doxazosin for the treatment of co-occurring PTSD and alcohol use disorder: Design and methodology of a randomized controlled trial in military veterans. Contemp Clin Trials. 2018 Oct;73:8-15. doi: 10.1016/j.cct.2018.08.009. Epub 2018 Aug 24. PMID: 30145268; PMCID: PMC6291829.</ref><ref>Rocha, F et al. (2023). How to reduce endogenous adrenaline synthesis in patients with a dysfunctional renal medulla by APZ- BMZ-DXM combination therapy - a preliminary report. In Zenodo openAire: Vol. June 2023 (ePub). https://doi.org/10.5281/zenodo.8089901</ref > und Hemmung der Effekte von Adrenalin (nicht-kardiolesektive Betablocker (wie bspw. Propranolol und Noradrenalin (bspw. Alphablocker) auf den Organismus. Die generelle Kontrolle der Aktivität der Katecholamine ist das übergeordnete Ziel
*Drosselung der Adrenalinsynthese<ref>Breier A, Davis O, Buchanan R, Listwak SJ, Holmes C, Pickar D, Goldstein DS. Effects of alprazolam on pituitary-adrenal and catecholaminergic responses to metabolic stress in humans. Biol Psychiatry. 1992 Nov 15;32(10):880-90. doi: 10.1016/0006-3223(92)90177-2. PMID: 1334713</ref><ref>Rocha, F et al. (2023). How to reduce endogenous adrenaline synthesis in patients with a dysfunctional renal medulla by APZ- BMZ-DXM combination therapy - a preliminary report. In Zenodo openAire: Vol. June 2023 (ePub). https://doi.org/10.5281/zenodo.8089901</ref > und Hemmung der Effekte von Adrenalin (nicht-kardiolesektive Betablocker (wie bspw. Propranolol und Noradrenalin (bspw. Alphablocker) auf den Organismus. Die generelle Kontrolle der Aktivität der Katecholamine ist das übergeordnete Ziel
*Senkung des Sympathikotonus als Folge der Reduktion von Adrenalinsynthese sowie der Wirkung von Adrenalin und Noradrenalin im gesamten Organismus. Für positive Effekte der Beeinflussung von Dopamin im Rahmen des PANS-H63D-Multisystemic Instability Syndrome gibt es bislang keine Hinweise aus dem klinischen Bereich.
*Senkung des Sympathikotonus als Folge der Reduktion von Adrenalinsynthese sowie der Wirkung von Adrenalin und Noradrenalin im gesamten Organismus. Für positive Effekte der Beeinflussung von Dopamin im Rahmen des Oshtoran Syndroms gibt es bislang keine Hinweise aus dem klinischen Bereich.
*Composit-Pharmaka: aus bereits existierenden und zugelassenen Arzneimitteln in Apotheken auf Basis von Rezepturen herstellbare Mischwirkstoffe. Diese haben keine heilende Wirkung, können jedoch dazu beitragen, vital gefährliche Symptome und Verläufe zu verhindern oder wenigstens abzumildern.


Patientenzentrierte und vor allem spontane, strikt verlaufsabhängige Untersuchungen (etwa beim Auftreten neuer Symptome, spontaner Verschlechterungen des Allgemeinzustandes oder ähnlich bedeutsamer Krankheitszeichen) sind bei der Behandlung dieses höchst volatilen Syndroms den üblicherweise in der klinischen Medizin fest getakteten Kontrolluntersuchungen aufgrund der hohen Instabilität der organischen Störungen klar überlegen. Auch sind die auf klassische Erkrankungen ausgerichteten Leitlinien der Fachgesellschaften zu einzelnen Symptomen nicht ohne Weiteres auf das PANS-H63D-Multisystemic Instability Syndrome übertragbar, selbst wenn die sicht- und messbaren klinischen Merkmale eines spezifischen Symptoms sich von jenen im Rahmen einer häufigen Erkrankung bisweilen kaum unterscheiden.
Patientenzentrierte und vor allem spontane, strikt verlaufsabhängige Untersuchungen (etwa beim Auftreten neuer Symptome, spontaner Verschlechterungen des Allgemeinzustandes oder ähnlich bedeutsamer Krankheitszeichen) sind bei der Behandlung dieses höchst volatilen Syndroms den üblicherweise in der klinischen Medizin fest getakteten Kontrolluntersuchungen aufgrund der hohen Instabilität der organischen Störungen klar überlegen. Auch sind die auf klassische Erkrankungen ausgerichteten Leitlinien der Fachgesellschaften zu einzelnen Symptomen nicht ohne Weiteres auf das Oshtoran Syndrom übertragbar, selbst wenn die sicht- und messbaren klinischen Merkmale eines spezifischen Symptoms sich von jenen im Rahmen einer häufigen Erkrankung bisweilen kaum unterscheiden.


== Verlauf und Prognose ==
== Verlauf und Prognose ==
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*Frankovich et al. [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9836706/ Clinical Management of Pediatric Acute-Onset Neuropsychiatric Syndrome: Part II-Use of Immunomodulatory Therapies]. J Child Adolesc Psychopharmacol. 27(7):574-593. 2017
*Frankovich et al. [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9836706/ Clinical Management of Pediatric Acute-Onset Neuropsychiatric Syndrome: Part II-Use of Immunomodulatory Therapies]. J Child Adolesc Psychopharmacol. 27(7):574-593. 2017


== Medien ==
== Weblinks ==
*[https://www.oshtoran-syndrome.org Nichtkommerzielle Webseite zum Thema]
*[https://www.oshtoran-syndrome.org Nichtkommerzielle Webseite zum Thema]
*[https://soundcloud.com/h63d Podcasts zum Oshtoran-Syndrom (auch auf Deutsch)]
*{{SoundCloud|h63d|Podcasts zum Oshtoran-Syndrom (auch auf Deutsch)}}
*[https://soundcloud.com/h63d/oshtoran_syndrome_is_reality_used_by_art Podcast des H63D Consortium und von Marvel Entertainment zur kreativen Aufarbeitung der Verwirrungen, die Marvel durch die Nutzung des Oshtoran-Syndroms für sein Spider-Man Narrativ ausgelöst hatte] (Englisch)


== Quellen ==
== Quellen ==

Aktuelle Version vom 19. Oktober 2023, 23:01 Uhr

Klassifikation nach ICD-10 der WHO
G90.3 Multisystem-Atrophie (Typ: PANS- und/oder H63D-Syndrom basiert)
ICD-10 online (WHO-Version 2019)

Das Oshtoran Syndrom (auch: PANS-H63D-Multisystemic-Instability Syndrome und H63D-Syndrom Typ-3)[1][2][3], ist eine sehr seltene systemische Erkrankung, die sich im Rahmen eines Kaskadeneffekts beginnend bei PANS, über das H63D-Syndrom, einer sekundären Mitochondriopathie bis hin zu einer autonomen Dysfunktion von Nervensystem, Organfunktionen und Immunsystem entwickeln kann. Das Syndrom vereint die sich teils überlappenden Symptome der auslösenden Erkrankungen, seine Symptomatik ist jedoch breiter als eine Addition seiner Teile. Unbehandelt ist das Oshtoran Syndrom eine potentiell lebensgefährliche Erkrankung.[4] Sein ICD-11 Code ist 8E4A.0.

Pathogenese-Baum (Englisch)[5]

Historie

Das Oshtoran-Syndrom wurde im Jahr 2016 erstmal von zwei Ärzten im Nahen Osten beschrieben, jedoch aufgrund von Mängeln in der Publikationsweise zunächst in Zweifel gezogen. In der Zwischenzeit (2023) wurde es jedoch von zwei weiteren, unterschiedlichen Forscherteams bestätigt und aus medizinischen wie politische Gründen zur weiteren Erforschung dem renommierten International H63D Mutation Syndrom Consortium” zur weiteren Ergründung übergeben.[6] Seit 2023 existiert eine vorläufige Guideline zur supportiven Behandlung.[7] Das US-amerikanische Medienhaus Marvel Entertainment, hat das Oshtoran-Syndrom im Jahr 2017 zu einem Narrativ seiner “Spider-Man” Sage gemacht und damit damals vorübergehend erhebliche Verwirrung hinsichtlich der Realität des Syndroms ausgelöst. Das Oshtoran-Syndrom ist damit heute unter männlichen jugendlichen Medienkonsumenten bekannter als im klinisch-medidinischen Betrieb.[8]

Pathomechanismus

Das Oshtoran Syndrom stellt den Endpunkt eines Kaskaden- bzw. Dominoeffektes dar, bei dem ein chronisch-progredientes PANS im Erwachsenenalter bei homozygoter H63D-Mutation des HFE-Gens das pathogene Potential dieser Mutation[9] aktiviert (H63D-Syndrom). PANS und das H63D-Syndrom verstärken sich negativ synergetisch und lösen eine sekundäre in nahezu allen fortgeschrittenen Fällen eine Mitochondriopathie aus.[10][11] In der Folge kommt es zu fluktuierenden Dysautonomien von autonomem Nervensystem (ANS), Zentralnervensystem (ZNS), Endokrinium, unspezifischen Immunsystem und einer krankhaften Verstärkung des Sympathikustonus (Hypersympathikotonie). Aufgrund der mehrschichtigen Einzelpathologien, die zum Gesamtbild beitragen, der Instabilität und oft unvorhersehbaren, spontanen auftretenden Dysregulation von Organfunktionen über die Innervation aus dem ANS, ZNS sowie der Hypersympathikotonie ist das Oshtoran Syndrom deutlich kritischer für Wohlergehen und Sicherheit des Patienten einzustufen als seine Teilaspekte bzw. deren bloße Addition.

Vereinfacht dargestellter Diagnosepfad bei Verdacht auf Oshtoran Syndrom (Englisch).

Diagnostik

Der Diagnoseweg von Patienten mit Oshtoran Syndrom ist meist ein langer, Fehldiagnosen (falsch-negativ) sind eher die Regel als die Ausnahme. Meta-Syndrome entwickeln sich kaskadenartig-progredient bei prädisponierten Menschen. Metaphorisch stelle man sich dich wie Dominosteine vor die “zufällig” in einer einen Durchlauf ermöglichenden Ordnung aufgestellt wurden, wobei im Rahmen dieser Metapher das “Zufällige” bestimmte Gene sind. Interdisziplinäres medizinisches Arbeiten ist dabei von besonderer Bedeutung, da das Syndrom viele Fachgebiete der Medizin umfasst; ein anhaltender Trend, welcher sich auf die Diagnostik komplexer und/oder seltener Erkrankungen nachteilig auswirkt.

Suche nach einem Trigger

Das Oshtoran Syndrom beginnt stets mit einem auslösenden Ereignis (Trigger), der zwar mutierte aber klinisch noch nicht auffällig gewordene Gene des Eisenstoffwechsels zur klinischen Relevanz hin aktivieren. Meist sind die Trigger postinflammatorischer Natur, wie etwa PANS. Dies Herauszufinden ist rückwirkend meist nur mit einer äußerst detaillierten Anamneseerhebung zu bewältigen. Bei einigen erwachsenen Patienten liegt PANS in chronischer Form weiter vor, was die Diagnostik deutlich vereinfacht, den Krankheitsverlauf aber verkompliziert.

Humangenetische Untersuchung

Hat man ein Trigger-Ereignis indentifizieren können, wird eine humangenetisch Untersuchung auf eine homozygote Mutation des HFE-Gens H63D bei anormalen Werten des Transferrinsättigungsgrades im Standardlabor angestrebt. Liegen Trigger sowie eine homozygote Mutation von HFE H63D vor und finden sich immer wieder deutlich erhöhte Transferrinsättigungswerte bei normal niedrigem Ferritin, ist das Vorliegen eines H63D-Syndroms Typ-3 (Oshtoran) im Wesentlichen gesichert.

Mitochondriopathien

In der Folge entwickeln sich bei am Oshtoran Syndrom Erkrankten Mitochondriopathien. Besonders ein funktionellen Nachweis einer Störung der Mitochondrienaktivität und/oder eine Verschiebung des Glukosestoffwechsel in den anaeroben Bereich vom Zitratzyklus zur anaeroben Glykolyse[12] mit pathologisch erhöhten postprandialen Laktatwerten im Blut ist hier wegweisend. Klinisch gilt es, einen etwaig maskierten ATP-Mangel im Blick zu behalten.[13]

Dysautonome Störungen

Im vierten und kritischsten Stadium des Oshtoran Syndroms kommen zu den Organschäden durch NTBI-Eisen und adulten PANS-Progressionen noch Fehlfunktionen der Selbstregulation des Körpers. Das Nervensystem, im weitesten Sinne des Wortes, sendet über die Innervation bis in die Organe, Drüsen, etc. falsche Signale. Ein gut beschriebenes Beispiel ist ein Pseudo-Diabetes, der alleine auf fehlerhafter Signalgebung beruhte, angetrieben von einem nicht mehr regelrecht koordinierten Nervensystem.[14][15]

Symptome

  • Für adultes PANS typische Störungen.[16]
  • Für das H63D-Syndrom bekannte Symptome.
  • Volatile Instabilität der Homöostase (aus dem Altgriechischen: ὁμοιοστάσις homoiostasis, deutsch ‘dynamisches Gleichgewicht’) des allgemeinen und des zentralen Nervensystems (ANS und ZNS) sowie sich daraus ergebende Fehlfunktionen von Stoffwechsel, Organen, Hormonsystem etc.[17]
  • Chronische Hypersympathikotonie. Dies ist ein Alarmzustand des Organismus, ohne das eine reale Gefahr besteht. Unwillkürlich werden alle Systeme zur Aktivierung des Gefahrenmodus des menschlichen Organismus mit Auswirkungen bis in die Organe und das Immunsystem über die so genannte ‘Innervation’ aktiviert, im äußersten fall bis hin zu teils höchstgradigen spontanen Entgleisungen (English: tipping point effect, potentiell lebensbedrohlich).
  • Dysregulation des innaten Immunsystems mit spontanen Überreaktionen[18]

Therapie

Es kommt in der Regel eine Polymedikation (zahlreiche Arzneimittel auf einmal) zum Einsatz, die für den individuellen Patienten von einem pharmakologisch spezialisierten Arzt anhand des jeweiligen Krankheitsbildes speziell zusammengestellt wird.[19]

  • PANS-Behandlung gemäß Leitlinien (Stand 2023 gelten in Ermangelung deutscher Guidelines jene aus den USA)
  • Symptomatische Behandlung des H63D-Syndroms inklusive Entzündungshemmung zum Schutz parenchymreicher Organe des Gehirns sowie der Kalium- und Kaliumkanäle (in der Kardiologie und Neurologie von besonderer Bedeutung)[20] (wie bspw. Alphablocker[21][22]
  • Dämpfung der Hyperreagibilität des innaten Immunsystems (bspw. durch breit wirksame Kortikosteroide)
  • Drosselung der Adrenalinsynthese[23][24] und Hemmung der Effekte von Adrenalin (nicht-kardiolesektive Betablocker (wie bspw. Propranolol und Noradrenalin (bspw. Alphablocker) auf den Organismus. Die generelle Kontrolle der Aktivität der Katecholamine ist das übergeordnete Ziel
  • Senkung des Sympathikotonus als Folge der Reduktion von Adrenalinsynthese sowie der Wirkung von Adrenalin und Noradrenalin im gesamten Organismus. Für positive Effekte der Beeinflussung von Dopamin im Rahmen des Oshtoran Syndroms gibt es bislang keine Hinweise aus dem klinischen Bereich.
  • Composit-Pharmaka: aus bereits existierenden und zugelassenen Arzneimitteln in Apotheken auf Basis von Rezepturen herstellbare Mischwirkstoffe. Diese haben keine heilende Wirkung, können jedoch dazu beitragen, vital gefährliche Symptome und Verläufe zu verhindern oder wenigstens abzumildern.

Patientenzentrierte und vor allem spontane, strikt verlaufsabhängige Untersuchungen (etwa beim Auftreten neuer Symptome, spontaner Verschlechterungen des Allgemeinzustandes oder ähnlich bedeutsamer Krankheitszeichen) sind bei der Behandlung dieses höchst volatilen Syndroms den üblicherweise in der klinischen Medizin fest getakteten Kontrolluntersuchungen aufgrund der hohen Instabilität der organischen Störungen klar überlegen. Auch sind die auf klassische Erkrankungen ausgerichteten Leitlinien der Fachgesellschaften zu einzelnen Symptomen nicht ohne Weiteres auf das Oshtoran Syndrom übertragbar, selbst wenn die sicht- und messbaren klinischen Merkmale eines spezifischen Symptoms sich von jenen im Rahmen einer häufigen Erkrankung bisweilen kaum unterscheiden.

Verlauf und Prognose

In der Regel verlaufen bereits die auslösenden Erkrankungen mit einer hohen Symptomlast, die sich durch die synergetischen Effekte sowie die in der Folge auftretenden Mitochondriopathien, Instabilitäten und Dysautonomien weiter erhöht. Je nach betroffenen Organen ist der Verlauf hoch variabel und die Prognose offen. Situativ angelegte Untersuchungs- und Behandlungsansätze (inklusive zielgerichtete PoC Tests) verbessern in der Regel die Prognose deutlich gegenüber starren Kontrolluntersuchungen.

Literatur

Weblinks

Quellen

  1. ↑ Honda, Riku. (2023). Oshtoran Syndrome, PANS-H63D-Multisystemic Instability Syndrome, and H63D-Syndrome Type-3)
  2. ↑ Clarification and Unification of Nomenclature. In Zenodo openAire: Vol. Sep 2023 ePub https://doi.org/10.5281/zenodo.8325611
  3. ↑ Zafarian, Madjid. (2023). Congratulations for having discovered Oshtoran Syndrome a second time. In OpenAire: Vol. ePub (Number Sep 2023). Zenodo. https://doi.org/10.5281/zenodo.8320541
  4. ↑ Adams, J; Nathan, S; Feldman, J; (2023). Management and multi-disciplinary approach in complex cases of PANS-H63D-Multisystemic Instability Syndrome. In Zenodo OpenAire: Vol. 2023
  5. ↑ International H63D Mutation Syndrome Research Consortium. (2023). Oshtoran Syndrome Brief Reference Guide. Zenodo Openaire, Sep 23((ePub)). https://doi.org/10.5281/zenodo.8376895
  6. ↑ Pressemeldung: Das Oshtoran-Syndrom wurde als H63D-Syndrom offiziell anerkannt. Abgerufen am 4. Oktober 2023
  7. ↑ International H63D Mutation Syndrome Research Consortium. (2023). Oshtoran Syndrome Brief Reference Guide. Zenodo Openaire, Sep 23(ePub). https://doi.org/10.5281/zenodo.8395009 Guideline Oshtoran-Syndrom, abgerufen am 4. Oktober 2023
  8. ↑ Davis, Benjamin, Levi, Daniel M., Gupta, Rahul, Zahedi, Hamed, Shirazi, Mohammad, & Smith, Samantha N. (2022). Oshtoran Syndrome meets Spider-Man: How a group of Iranian amateur researchers inadvertently influenced pop culture. https://doi.org/10.5281/zenodo.7109840
  9. ↑ The Iron Disorder Institute: H63D: The Other Mutation. IDI nanograms: April 2010
  10. ↑ Brown GK, Brown RM, Scholem RD, Kirby DM, Dahl HH. The clinical and biochemical spectrum of human pyruvate dehydrogenase complex deficiency. Ann N Y Acad Sci. 1989;573:360-8. doi: 10.1111/ j.1749-6632.1989.tb15011.x. PMID: 2517465
  11. ↑ Agustin Castiella et al. H63/H63D genotype and the H63D allele are associated in patients with hyperferritinemia to the development of metabolic syndrome. In: European Journal of Internal Medicine (2019, Vol. 72), doi.org/10.1016/j.ejim.2019.11.02
  12. ↑ Colli ML, Gross JL, Canani LH. Mutation H63D in the HFE gene confers risk for the development of type 2 diabetes mellitus but not for chronic complications. J Diabetes Complications. 2011 Jan-Feb;25(1):25-30. doi: 10.1016/j.jdiacomp.2009.12.002. Epub 2010 Jan 25. PMID: 20097100
  13. ↑ Hoffmann GF. Metabolische Erkrankungen. Pädiatrie. 2019:41–73. German. doi: 10.1007/978-3-662-57295-5_3. PMCID: PMC7498399
  14. ↑ LCG Research. (2023). Pseudo-diabetes due to Oshtoran Syndrome. In Zenodo: Bde. 10/23 (2nd Ed.). Zenodo. https://doi.org/10.5281/zenodo.10011947
  15. ↑ Colombo, J., Arora, R., DePace, N. L., Vinik, A. I. (2014). Clinical Autonomic Dysfunction: Measurement, Indications, Therapies, and Outcomes. Springer International Publishing
  16. ↑ Prus K, Weidner K, Alquist C. Therapeutic plasma exchange in adolescent and adult patients with autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections. J Clin Apher. 2022 Dec;37(6):597-599. doi: 10.1002/jca.22023. Epub 2022 Oct 17. PMID:36251457; PMCID: PMC10092170
  17. ↑ Kaufman HW, Strom CM. From peapods to laboratory medicine: molecular diagnostics of inheritable diseases. MLO Med Lab Obs. 2003 Jul;35(7):30-2, 36, 38 passim. PMID: 12889228
  18. ↑ Shirazi, A., Honda, R., Rocha Fabio, Ivanova, O., Schneider, M., Bartels, A., Kaufmann, M., Müller, P., Makri, S., Dimitrikov, B., & Diamandis, C. (2023). Oshtoran Syndrome (H63D Syndrome Type-3). Zenodo Openaire, September 2023(ePub). https://doi.org/10.5281/zenodo.8357498
  19. ↑ Asgari, A and Diamandis, C. (2023). Composite-drugs for the treatment of H63D Syndrome Type-3 (Oshtoran Syndrome). In Zenodo ePub: Bde. 10/23. Zenodo. https://doi.org/10.5281/zenodo.10020008
  20. ↑ Back SE, Flanagan JC, Jones JL, Augur I, Peterson AL, Young-McCaughan S, Shirley DW, Henschel A, Joseph JE, Litz BT, Hancock AK, Roache JD, Mintz J, Wachen JS, Keane TM, Brady KT; Consortium to Alleviate PTSD. Doxazosin for the treatment of co-occurring PTSD and alcohol use disorder: Design and methodology of a randomized controlled trial in military veterans. Contemp Clin Trials. 2018 Oct;73:8-15. doi: 10.1016/j.cct.2018.08.009. Epub 2018 Aug 24. PMID: 30145268; PMCID: PMC6291829.
  21. ↑ Kirpatovskii VI, Mudraya IS, Revenko SV, Bablumyan AY, Adamyan NK, Ivanov VP. Effect of Doxazosin on Autonomic Nervous Control and Urodynamics of Rat Urinary Bladder during Modeled Infravesical Obstruction. Bull Exp Biol Med. 2016 Sep;161(5):657-661. doi: 10.1007/s10517-016-3479-y. Epub 2016 Oct 5. PMID: 27709382
  22. ↑ Back SE, Flanagan JC, Jones JL, Augur I, Peterson AL, Young-McCaughan S, Shirley DW, Henschel A, Joseph JE, Litz BT, Hancock AK, Roache JD, Mintz J, Wachen JS, Keane TM, Brady KT; Consortium to Alleviate PTSD. Doxazosin for the treatment of co-occurring PTSD and alcohol use disorder: Design and methodology of a randomized controlled trial in military veterans. Contemp Clin Trials. 2018 Oct;73:8-15. doi: 10.1016/j.cct.2018.08.009. Epub 2018 Aug 24. PMID: 30145268; PMCID: PMC6291829.
  23. ↑ Breier A, Davis O, Buchanan R, Listwak SJ, Holmes C, Pickar D, Goldstein DS. Effects of alprazolam on pituitary-adrenal and catecholaminergic responses to metabolic stress in humans. Biol Psychiatry. 1992 Nov 15;32(10):880-90. doi: 10.1016/0006-3223(92)90177-2. PMID: 1334713
  24. ↑ Rocha, F et al. (2023). How to reduce endogenous adrenaline synthesis in patients with a dysfunctional renal medulla by APZ- BMZ-DXM combination therapy - a preliminary report. In Zenodo openAire: Vol. June 2023 (ePub). https://doi.org/10.5281/zenodo.8089901
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